新冠肺炎战役国内形势已日趋明朗，全球防疫情况依然严峻。隔离病毒不隔离学术交流，针对乳腺癌免疫治疗的策略和未来发展，中美专家远程连线，就热点话题以及经典病例展开讨论，聚焦乳腺癌免疫治疗新视界。今日奉上专题演讲，以飨读者；明日回顾经典病例，不见不散。
“HER视界”乳腺癌国际远程交流第二期于4月1日成功举行。会议邀请山东省肿瘤医院王永胜教授担任大会主席，特邀美国休斯顿卫理会癌症中心副主任Charles E. Geyer教授带来“三阴性乳腺癌免疫治疗演变”的精彩报告。中山大学附属第一医院林颖教授、辽宁省肿瘤医院孙涛教授携团队参加MDT讨论，共同深入交流探讨三阴性乳腺癌（TNBC）免疫治疗相关话题。
三阴性乳腺癌与免疫治疗
TNBC是一类具有特殊生物学及临床病理学特征的乳腺癌亚型，以ER、PR和HER-2均阴性为主要特征，约占所有乳腺癌的15-20%， 其特点是侵袭性强，早期复发率高，预后较差。
Charles E. Geyer教授在报告中提到，与其他乳腺癌亚型相比，TNBC遗传不稳定性高，拷贝数改变和结构重排的模式更复杂。并且TNBC比其他乳腺癌亚型具有更高的免疫原性，如肿瘤突变负荷大、肿瘤浸润性淋巴细胞比例高和PD-L1阳性比例高，提示TNBC更有可能从免疫检查点抑制剂的治疗中获益。
PD-1主要表达在活化的T细胞膜表面，其配体PD-L1主要表达在肿瘤细胞和免疫细胞中，PD-1与PD-L1相结合后，可以抑制T细胞功能甚至引发T细胞凋亡。正常情况下PD-1/PD-L1分子主要是为了避免人体对自己的组织器官产生免疫反应，避免自身免疫性疾病。而肿瘤细胞也可以狡猾地表达PD-L1分子，从而逃避机体免疫细胞的清除。
三阴性乳腺癌免疫治疗演变
近几年免疫治疗是TNBC的研究热点，其中PD-1/PD-L1抗体药物已开展了很多相关研究。
1.
晚期TNBC单药治疗
Charles E. Geyer教授首先回顾了帕博利珠单抗单药治疗晚期TNBC的I期、II期和III期研究，数据显示，帕博利珠单抗虽有一定疗效但不是很乐观。
KEYNOTE-012研究是一项多中心、非随机Ib期研究，评估帕博利珠单抗单药治疗晚期PD-L1阳性TNBC、晚期胃癌、晚期膀胱上皮癌、晚期头颈部肿瘤的疗效和安全性。在TNBC队列中58%患者PD-L1阳性，有效率为18.5%，中位缓解持续时间（DOR）为21.1个月，中位无进展生存期（PFS）为1.4个月，中位总生存期（OS）为9.3个月，1年OS率为41%，2年和3年OS率均为22%。
在II期KEYNOTE-086研究中，采用帕博利珠单抗治疗PD-L1阳性的晚期TNBC，一线治疗有效率为23%，二线及以后的有效率仅为4.7%。
KEYNOTE-119是一项随机对照III期研究，旨在评估帕博利珠单抗对比化疗在转移性TNBC患者二线或三线治疗中的疗效和安全性。然而，这项研究未达到主要研究终点，与化疗相比，帕博利珠单抗并未显著改善患者的OS。
从疗效来看，晚期TNBC患者从帕博利珠单抗单药治疗中获益不多，TNBC的免疫之路尚需新选择。相比而言，另一项PD-L1抗体阿替利珠单抗单药治疗TNBC患者的研究看到了更好的结果，阿替利珠单抗单药一线治疗客观缓解率（ORR）达到26%，在二线及以后的患者中，ORR也达到了6.5%。
2.
晚期TNBC联合治疗
研究显示，化疗与PD-L1抗体在体内具有协同作用，包括降低调节性T细胞活性，增强肿瘤抗原的交叉呈递能力，并且化疗可增加肿瘤PD-L1表达及CD8+T细胞浸润。因此，免疫治疗联合化疗在晚期TNBC治疗中具有一定的前景。Charles E. Geyer教授报告了PD-1/PD-L1抗体联合化疗治疗TNBC患者的研究新进展。
IMpassion130研究是一项大样本、多中心、随机、双盲临床研究，旨在评估阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇vs白蛋白紫杉醇一线治疗转移性或不可手术的局部晚期TNBC的疗效和安全性。研究共入组902例患者，按1:1随机接受阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇或安慰剂+白蛋白紫杉醇。分层因素为是否接受过紫杉烷治疗、是否合并肝转移、免疫细胞PD-L1状态（
结果显示，在ITT人群中，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇治疗可显著改善患者的PFS，中位PFS分别为7.2个月和5.5个月，HR=0.80，95%CI 0.69-0.92，P=0.0025），1年PFS率分别为24%和18%。
尤其在PD-L1阳性的患者中，白蛋白紫杉醇联合阿替利珠单抗的治疗效果更加突出，中位PFS分别为7.5个月vs 5.0个月，HR=0.62，95%CI 0.49-0.78，P
从PFS亚组分析来看，各亚组与ITT人群基本一致，都获得了比较好的结果。PD-L1阳性的人群更优，提示PD-L1阳性的患者可能是更合适此方案治疗的人群。综合来说，对于TNBC患者，尤其是PD-L1阳性的患者，PD-L1治疗可以获益。IMpassion130试验令晚期TNBC患者看到了新的曙光。
此外，另一项阿替利珠单抗联合紫杉醇一线治疗晚期TNBC的国际多中心III期临床试验IMpassion131正在开展，这是一项与单药紫杉醇进行头对头比较的研究，将在IMpassion130基础上进一步完善试验数据，为阿替利珠单抗的应用提供更加充分的证据基础。同时，在TNBC中比较含铂GP方案（吉西他滨+卡铂）联合免疫治疗的疗效和安全性也将分别在IMpassion132研究和KEYNOTE-355研究中进行探索。
3.
早期TNBC新辅助治疗
PD-1/PD-L1抗体在晚期TNBC患者中显示出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性，那么在早期TNBC患者中的疗效如何呢？Charles E. Geyer教授最后介绍了一项帕博利珠单抗联合化疗用于早期TNBC新辅助治疗研究KEYNOTE-522。该研究入组新诊断的T1c N1-2或T2-4 N0-2期，能够提供肿瘤组织进行PD-L1检测的TNBC患者。患者按2:1随机分配至治疗组和对照组，治疗组患者接受卡铂+紫杉醇序贯多柔比星/表柔比星+环磷酰胺，同时全程联合帕博利珠单抗新辅助治疗，术后予以帕博利珠单抗辅助治疗；而对照组接受卡铂+紫杉醇序贯多柔比星/表柔比星+环磷酰胺，术后也仅接受安慰剂辅助治疗。主要研究终点是病理完全缓解（pCR）和无事件生存率（EFS）。
研究结果分为IA1和IA2两个阶段。
IA1分析显示，帕博利珠单抗联合化疗组的pCR率达到64.8%，而对照组为51.2%，绝对差异13.6%，P=0.00055。而不同PD-L1表达状态的亚组均能够提高pCR率，其中PD-L1阳性组pCR率提高14.2%（68.9% vs 54.9%），PD-L1阴性组pCR率提高18.3%（45.3% vs 30.3%）。
IA2时EFS分析（中位随访时间仅有15.5个月，数据尚未成熟），结果显示帕博利珠单抗与安慰剂组18个月的EFS率分别为91.3%和85.3%。
该研究表明，在早期TNBC患者新辅助治疗中，帕博利珠单抗联合化疗组的pCR率明显高于安慰剂联合化疗。目前FDA还没有批准该方案用于新辅助治疗，仍需等待EFS随访结果。
最后，Charles E. Geyer教授总结道，TNBC是临床尤其需要进行研究与探索的方向之一，目前PD-1/PD-L1在TNBC免疫治疗的探索已初露曙光，逐渐成为转移性TNBC一线治疗和早期TNBC新辅助/辅助治疗的重要方案。IMpassion 130研究结果证实免疫治疗TNBC疗效确切，新诊断的转移性TNBC患者应使用SP142检测肿瘤中PD-L1的表达，如果为阳性，应接受阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇治疗。帕博利珠单抗用于早期TNBC新辅助/辅助治疗的KEYNOTE-522研究初步结果也令人鼓舞，但在早期乳腺癌的应用还需要等待进一步的EFS结果。同时，我们也非常期待其它PD-1/PD-L1单抗的研究结果，为TNBC免疫治疗提供更多新思路。
