双联抗血小板治疗（DAPT）在冠脉介入和心梗后的重要性，想必各位都非常了解。DAPT中阿司匹林的地位一直无法撼动，而P2Y12抑制剂则在不断推陈出新。目前，口服的P2Y12抑制剂有氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷3种，静脉应用的有坎格瑞洛。
作者：费金韬 郑博 北京大学第一医院
本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载。
尽管其他几种P2Y12抑制剂比氯吡格雷起效快、抗栓效果强，但在考虑药品成本、适应证、出血风险后，氯吡格雷仍然是目前应用最广泛的P2Y12抑制剂。
01 氯吡格雷是怎样加入DAPT的？
最早的DAPT组合其实是阿司匹林+噻氯匹定（ticlopidine）。噻氯匹定是一种早期的P2Y12抑制剂，很多年轻的心内科医生可能都没见过这种药物。
1996年，NEJM上发表的ISAR研究将冠脉支架术后的517名患者随机分入DAPT组（阿司匹林+噻氯匹定）或阿司匹林+抗凝组（抗凝使用香豆素类，控制INR在3.5-4.5之间）。术后1个月内，DAPT组心脏事件（主要是心脏缺血）大约仅为阿司匹林+抗凝组的1/4，而DAPT组的非心脏事件（主要是出血）大约仅为阿司匹林+抗凝组的1/10。从那时起，不断增加的证据将DAPT变成了冠脉支架术后的“金标准”，至今已有22个年头。
图1 ISAR研究中，心脏事件与非心脏事件在两组间的差异非常显著
然而，噻氯匹定并不是一种好用的P2Y12抑制剂，因为血细胞减少等副作用，常常导致患者不得不停药。至于另外一种P2Y12抑制剂——氯吡格雷，则要安全得多。2000年发表在Circulation上的CLASSIC研究，纳入了1020名冠脉支架术后的患者，发现氯吡格雷出现大出血、血细胞减少、过早终止DAPT的复合终点率还不到噻氯匹定的1/3。而在之前一年的JAMA和Circulation上也各有研究证实，氯吡格雷在支架后患者DAPT中并不劣于噻氯匹定。噻氯匹定因为效果与氯吡格雷类似但副作用严重，也就逐渐退出了DAPT。
随后，2001年发表在NEJM上的CURE研究证明了氯吡格雷在NSTE-ACS患者中的获益。该研究将12562名NSTE-ACS患者分为单纯阿司匹林或阿司匹林+氯吡格雷组，发现氯吡格雷可以使1年时的心血管死亡、非致死心梗或卒中复合终点率降低20%，不过确实也增加了大出血风险约38%（主要是消化道与动脉穿刺点出血）。这也是为什么现在DAPT期间质子泵抑制剂（PPI）治疗非常重要的原因。
图2 CURE研究中氯吡格雷降低NSTE-ACS患者心血管事件约20%
02 氯吡格雷与其他P2Y12抑制剂相比，如何？
表1 氯吡格雷与普拉格雷、替格瑞洛的对比
普拉格雷与氯吡格雷都需要经过CYP450代谢为活性形式才能发挥作用，但普拉格雷转化更迅速、更完全，因此起效更快、抗栓更强。2007年发表的TRITON–TIMI 38研究证明，如果ACS患者准备行PCI治疗，那么普拉格雷相比氯吡格雷可以减少MACE事件19%，但也会同时增加32%的出血风险。
图3 TRITON–TIMI 38研究中的效果与安全性
而如果患者不准备行PCI治疗，那么普拉格雷就会“弊大于利”，仅增加出血风险而不减少血栓风险。因此，2018年ESC的心肌血运重建指南建议，NSTE-ACS患者如果不准备PCI，不推荐使用普拉格雷。
替格瑞洛并不需要转化就能起效，因此也比氯吡格雷起效快、抗栓强，但也因为其拮抗P2Y12作用可逆，需要每天吃两次。2009年的PLATO研究证明，在全部ACS患者中（不管是否行PCI），替格瑞洛可以减低16%的MACE事件风险，大出血事件却几乎没有差别。不过，如果将所有出血事件合并在一起看，还是替格瑞洛组要更高些。
图4 PLATO研究中的效果与安全性
另外，替格瑞洛也有一些奇怪的副作用，比如呼吸困难、心动过缓，这可能与替格瑞洛干扰腺苷代谢有关系。
总体来说，尽管普拉格雷与替格瑞洛在某些方面后来者居上，但很多情况下氯吡格雷仍然是最佳选择，比如稳定性冠心病患者PCI后的DAPT，比如需要同时口服抗凝药患者PCI后的DAPT。即使是在一般ACS患者中，如果存在高龄、重度肾功能不全、血小板低、溶栓治疗等出血高危因素，仍推荐氯吡格雷作为更稳妥的选择。如果患者存在心动过缓，在国内尚无普拉格雷的情况下，也最好使用氯吡格雷。
03 氯吡格雷如何与其他P2Y12抑制剂切换？
如果考虑到患者的血栓与出血风险需要更换P2Y12抑制剂，那么2017年ESC的DAPT指南中有两个基于目前证据的“三角”可供参考。由于国内目前并没有普拉格雷，“三角”也就可以简化为氯吡格雷与替格瑞洛相互切换，目前推荐如下：
➤急性期（≤30天）
氯吡格雷→替格瑞洛：无论氯吡格雷使用情况，直接给替格瑞洛180 mg负荷，随后90 mg Bid；
替格瑞洛→氯吡格雷：最后一次替格瑞洛24小时后给氯吡格雷600 mg负荷，随后75 mg Qd。
➤慢性期（＞30天）
氯吡格雷→替格瑞洛：最后一次氯吡格雷24小时后开始替格瑞洛90 mg Bid；
替格瑞洛→氯吡格雷：最后一次替格瑞洛24小时后给氯吡格雷600 mg负荷，随后75 mg。
2018年ESC的心肌血运重建指南提到，可以在血小板功能指导下将替格瑞洛或普拉格雷降级为氯吡格雷，尽管只是IIb类推荐。在此之前，虽然认为血小板功能可以提示患者预后，但GRAVITAS、TRIGGER-PCI、ARCTIC和ANTARCTIC几项RCT的阴性结果都没能证实血小板功能可以指导DAPT，可能因为体外血小板功能与体内真正的血栓形成相距甚远。
那么，为什么现在认为P2Y12抑制剂降级也许可行？2017年Lancet上发表的TROPICAL-ACS研究，共纳入2610名心肌损伤标志物（+）且成功植入支架的ACS患者，随机分入根据血小板功能降级P2Y12组或持续普拉格雷组，发现根据血小板功能降级P2Y12组缺血事件与持续普拉格雷组并没有显著差异，出血事件差点显著降低。所以，别看现在氯吡格雷抗栓不及其他两位，也许将来把反应不佳的患者去除后就能与其他两位平起平坐呢，这是很可能的事情。
04 氯吡格雷需要吃多久？
把这个问题换一种说法，实际上就是DAPT持续时间究竟应该多长。由于每个人的血栓风险与出血风险各不相同，因此，持续时间不应该都是12个月。另外，随着近年来冠脉支架技术的迅猛进步，DAPT可能也越来越不需要12个月了。
对于冠脉支架后的患者，DAPT最主要的任务是防止支架内血栓。最早的裸金属支架，支架内皮化迅速，如果要发生支架内血栓基本也都是在1个月内，因此对DAPT持续时间要求也不高。
21世纪初，第一代药物洗脱支架诞生后，尽管支架内再狭窄问题在一定程度上得到了解决，但内皮化受到严重影响，甚至1年后还有不低的支架内血栓风险，因此迅速被抛弃，那个时代的代表作——西罗莫司永久涂层Cypher与紫杉醇永久涂层Taxus，各位只能在病历系统的老病历见到了。也是从药物洗脱支架诞生起，DAPT时间被逐渐延长至12个月。
现在广泛使用的第二代药物洗脱支架在抗增殖药物、涂层方法上进行了大量改进，内皮化受到的影响大大降低，因此不少研究也致力于将DAPT时间缩短。目前已有多项试验对第二代药物洗脱支架DAPT时长进行了研究，大多数认为缩短DAPT时间是可行的。
近年的ESC指南推荐，可以计算DAPT评分与PRECISE-DAPT评分以决定DAPT时间。DAPT评分如果≥2，可能提示患者血栓风险高，可适当延长DAPT时间。PRECISE-DAPT评分如果≥25，可能提示患者出血风险高，可以考虑将DAPT时间缩短至6个月内。
图5 PRECISE-DAPT评分与DAPT评分
05 氯吡格雷与PPI有相互作用？
氯吡格雷代谢为活性产物需要经过CYP450中的多种酶参与，因此可能会受到各种诱导剂或抑制剂的影响。在所有的酶中，CYP3A4/5和CYP2C19最为重要。冠心病常用药物中，阿托伐他汀会影响CYP3A4，PPI会影响CYP2C19。不过，好在目前认为阿托伐他汀与氯吡格雷联用并不会增加心血管事件风险。
而PPI与氯吡格雷联用，则一直是比较有争议的事情。常用的PPI一共有5种：奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑与雷贝拉唑，其中奥美拉唑与它的左旋异构体埃索美拉唑对于CYP2C19的影响最大，兰索拉唑也存在一些影响。在体外的血小板功能评价中，确实有部分研究证实这几种药物与氯吡格雷合用可能会导致抗血小板减弱。
尽管血小板功能检查确实可以一定程度上预测血栓事件风险，但也并不能完美从实验室转化到临床。关于PPI与氯吡格雷联用，目前唯一的一项大型RCT研究是2010年发表在NEJM上的COGENT研究。该研究将3873名使用阿司匹林+氯吡格雷的低消化道出血风险患者随机分入奥美拉唑20 mg Qd组或安慰剂组，中位随访时间106天后发现，尽管纳入时均为消化道出血低危，但随访期间安慰剂组的上消化道出血风险几乎为奥美拉唑组的8倍，两组的心血管事件并没有显著差异。该实验因为两组巨大的出血风险差异而提前终止，因此也有人怀疑因为试验提前终止，才导致奥美拉唑对氯吡格雷的影响没有体现出来。
由于PPI可以明显减少消化道出血，因此近年的指南推荐在DAPT的患者中常规使用PPI，但没有明确提出PPI的种类限制，因为确实也没有可信的证据证明奥美拉唑、埃索美拉唑会导致血栓风险增加。本着“君子不立危墙之下”的原则，我们优先选择对CYP2C19影响较小的雷贝拉唑、泮托拉唑没错，但奥美拉唑、埃索美拉唑也完全可以使用，至少短期内获益远大于危害。
06 基因型对氯吡格雷有哪些影响？
前面说到，氯吡格雷需要多个步骤才能转化为活性产物，因此通路上的各个基因位点都可能影响氯吡格雷的活化，但最重要的还是CYP2C19。各人种中都存在一定比例的CYP2C19变异，而在我们东亚人群中变异比例尤其高，有研究认为，比例甚至可以高达50%以上。
由于CYP2C19变异为等位基因后，活性会受到影响，因此理论上认为可能会导致氯吡格雷活化异常，抗血小板效果削弱。事实上也确实如此，CYP2C19变异会导致血小板功能监测中出现不理想的结果。
CYP2C19基因变异会不会影响患者预后？如果影响预后，能不能通过改变DAPT方案来改善预后？现在还没有准确答案。
另外，近年来提出的“东亚悖论”认为，虽然我们的CYP2C19变异率高、对氯吡格雷反应较欧美人差，但却并没有导致血栓风险增加，反而是血栓风险低、出血风险高。近年来国内多家中心都在积累氯吡格雷基因检测的数据，有报道称，阜外医院已经积累超过20000例，也许能帮助我们理解基因型与预后之间的关系，甚至能够指导治疗也未可知。
不过，除非科研用途，近期的指南并没有提出常规进行基因型检查，还需要更多的证据来支持“精准用药”。
参考文献：
[1] Schömig A, Neumann FJ, Kastrati A, et al. A randomized comparison of antiplatelet and anticoagulant therapy after the placement of coronary-artery stents[J]. N Engl J Med, 1996, 334(17): 1084-9
[2] Bertrand ME, Rupprecht HJ, Urban P, et al. Double-blind study of the safety of clopidogrel with and without a loading dose in combination with aspirin compared with ticlopidine in combination with aspirin after coronary stenting : the clopidogrel aspirin stent international cooperative study (CLASSICS) [J]. Circulation, 2000, 102(6): 624-9.
[3] Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation[J]. New England Journal of Medicine, 2001, 345(7): 494-502.
[4] Valgimigli M, Bueno H, Byrne R A, et al. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS)[J]. European Heart Journal, 2017, 39(3): 213-260.
[5] Sousa-Uva M, Neumann F J, Ahlsson A, et al. 2018 ESC/EACTS guidelines on myocardial revascularization[J]. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, 2018, 55(1): 4-90.
[6] 中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会. 急性冠状动脉综合征特殊人群抗血小板治疗中国专家建议[J]. 中华心血管病杂志, 2018(4): 255-266.
[7] Bates E R, Lau W C, Angiolillo D J. Clopidogrel–drug interactions[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2011, 57(11): 1251-1263.
[8] Bhatt D L, Cryer B L, Contant C F, et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease[J]. New England Journal of Medicine, 2010, 363(20): 1909-1917.
[9] Sibbing D, Aradi D, Jacobshagen C, et al. Guided de-escalation of antiplatelet treatment in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention (TROPICAL-ACS): a randomised, open-label, multicentre trial[J]. Lancet. 2017, 390(10104): 1747-1757.
[10] Levine G N, Jeong Y H, Goto S, et al. Expert consensus document: World Heart Federation expert consensus statement on antiplatelet therapy in East Asian patients with ACS or undergoing PCI[J]. Nature Reviews Cardiology, 2014, 11(10): 597.
