2021赛季网球大满贯美国公开赛继续进行，梅德韦杰夫本赛季开局延续着上赛季的不败势头，率领俄罗斯斩获ATP杯冠军后，又首次闯进澳网男单决赛，但此后跨赛季的20场连胜被德约终结。经历了赛季中期的起伏后，北美赛季罗杰斯杯梅德韦杰夫斩获个人大师赛第四冠，美网作为2号种子晋级之路未丢一盘，连胜加斯奎特、科普费尔、安度阿尔和埃文斯。八强中梅德韦杰夫遭遇本届美网大黑马德赞德西洛普，后者从资格赛打起挺进正赛后连胜鲁德和施瓦茨曼两位大种子选手，成为历史上第三位闯进美网男单八强的资格赛选手。
首盘比赛中，率先发球的德赞德西洛普首局进入状态较慢，送出15-40的连续破发点，挽救一个破发点后正拍失误丢掉这局，梅德韦杰夫顺势保发下2-0领先。此后一轮各自保发下梅德韦杰夫3-1领先，第五局中德赞德西洛普发球局再度遭遇冲击，多拍相持中回球出浅，梅德韦杰夫网前反拍横扫拿到破发点，随后成功兑现比分来到4-1领先。
大比分落后的德赞德西洛普状态开始提升，在第八局中终于获得反攻机会，30-0领先后底线建立优势后来到网前，截击得分拿到40-0的连续破发点，梅德韦杰夫随后正拍挂网丢掉这局，比分来到3-5落后。第九局是德赞德西洛普首盘非保不可的发球局，比分来到30-30平后德赞德西洛普发上截击挂网送出破发点，此后梅德韦杰夫正拍高质量进攻，德赞德西罗普回球出界丢掉这局，梅德韦杰夫破发下6-3赢得首盘胜利。
第二盘比赛中，梅德韦杰夫轻松保发首局，第二局中比分在30-30平后20多拍相持中德赞德西洛普回球挂网送出破发点，此后又在正拍出现失误丢掉这局，梅德韦杰夫继续保发下3-0领先。第四局德赞德西洛普发球局依旧没能保住，梅德韦杰夫再次完成破发继续扩大优势，盘末阶段梅德韦杰夫没有丝毫松懈，第六局中30-30平后放小球两人网前斗法，梅德韦杰夫打出穿越球拿到破发点，此后德赞德西洛普正拍挂网丢掉这局，梅德韦杰夫破发6-0送蛋赢得第二盘胜利，总分2-0领先。
第三盘比赛中，梅德韦杰夫首局比赛送出破发点机会，此后连救两个破发点保发，德赞德西洛普随后保发首局比分来到1-1平。各自保发比分2-2平，第五局中梅德韦杰夫发球局遭遇30-30平比分，德赞德西洛普随后正拍放短得分拿到破发点，接下来一记精彩的正拍反斜线制胜分破发，继续保发下比分4-2领先。比分落后的梅德韦杰夫没能实现回破，德赞德西洛普一路保发下6-4赢得第三盘胜利，也是梅德韦杰夫本届美网丢掉的首盘，总分德赞德西洛普1-2落后。
第四盘比赛中，开局阶段德赞德西洛普状态继续回升，强势的发球连续完成保发，梅德韦杰夫则是一如既往的保持发球高水平，两名选手各自保发下比分来到5-4先发优势领先。第十局德赞德西洛普非保不可的发球局，截击挂网丢分后德赞德西洛普反拍失误送出破发点也是赛点，此后德赞德西洛普挽救赛点保发5-5平。盘末梅德韦杰夫继续保发6-5领先，接下来发球局德赞德西洛普再送破发点也是赛点，这次放短失误挂网丢掉这局，梅德韦杰夫破发7-5赢得第四盘胜利。
最终，赛会2号种子梅德韦杰夫继续保持强势，尽管丢掉本届赛事个人首盘，但3-1将大黑马德赞德西洛普淘汰出局，生涯第四次闯进大满贯四强。整场比赛耗时2小时23分钟，比赛中梅德韦杰夫完成13记ACES球1次双误，德赞德西洛普则是4记ACES球4次双误，梅德韦杰夫一发得分率66%稍稍落后，一发得分率则是达到83%领先22个百分点。制胜分上两人同为36个，非受迫失误梅德韦杰夫24-35低于对手，破发环节上德赞德西洛普5个破发点完成2次破发，梅德韦杰夫则是12个破发点7次破发。
