2021赛季网球大满贯美国公开赛进入到第12日争夺。
阿瑟阿什球场
00点00分（4）拉姆/索尔兹伯里VS（7）穆雷/索阿雷斯
这个比赛日将产生本届美网首个冠军，在男双决赛中4号种子拉姆/索尔兹伯里遭遇7号种子穆雷/索阿雷斯两对跨国组合展开争夺。拉姆组合是本届美网男双4号种子，两人搭档拿下2020年澳网男双冠军和本赛季澳网男双亚军，美网前两人拿下辛辛那提男双冠军。7号种子索阿雷斯则是本届美网的卫冕冠军，上赛季搭档帕维奇拿下美网冠军，本届赛事搭档英国天王安迪穆雷的哥哥杰米穆雷出战再度闯进决赛，两对组合将展开冠军争夺。
03点00分（2）梅德韦杰夫VS（12）艾利亚西姆
俄罗斯名将梅德韦杰夫在2019年就有闯进美网决赛的战绩，但苦战五盘不敌纳达尔无缘冠军，上赛季经历了开局阶段低迷后，赛季末打出跨赛季的20场连胜，连夺巴黎赛、总决赛、ATP杯三个冠军，连胜势头直到澳网决赛才被德约终结。本届美网梅德韦杰夫再度找回状态，连胜加斯奎特、科普费尔、安度阿尔、埃文斯和黑马德赞德西洛普挺进四强。
半决赛中梅德韦杰夫对手是12号种子21岁的超新星艾利亚西姆，此前有打进大满贯第四轮的战绩，本赛季则是爆发在温网上闯进八强，本届美网继续上升势头，连续击败东斯科伊、萨帕塔、阿古特、狄亚福和阿尔卡拉斯之后，生涯首次打进大满贯四强。
两人此前有过1次交手，2018年的罗杰斯杯上梅德韦杰夫2-1逆转获胜。本届美网数据表现上，艾利亚西姆5场比赛完成85记ACES球梅德韦杰夫则是58次，但双误艾利亚西姆达到30个梅德韦杰夫则是没有上榜。一发得分率上梅德韦杰夫达到82%排在所有选手第二位，艾利亚西姆81%稍稍落后。接一发球得分上艾利亚西姆118-115稍稍领先，抢二发上梅德韦杰夫113-109领先。破发能力上梅德韦杰夫表现更加出色，5场比赛完成31次破发仅次于德约科维奇，艾利亚西姆则是15次破发。
整体而言艾利亚西姆更多依靠发球和前三板突击，梅德韦杰夫相持能力更加出色，能够获得更多的破发机会。艾利亚西姆的发球能力将遭遇梅德韦杰夫接发的考验，此外如果不能在多拍相持中紧咬住对手，艾利亚西姆很难能够从对手手中拿走分数。
本场半决赛对于两名选手来说意义重大，梅德韦杰夫如果赢得比赛胜利，将是个人第三次打进大满贯男单决赛，也是继2019年后第二次闯进美网决赛，在新生代选手中仅次于蒂姆。艾利亚西姆如果赢得比赛胜利，将是个人首次打进大满贯男单决赛，公开赛年代首位打进美网决赛的加拿大男子选手，2016年温网的拉奥尼奇后又一位闯进大满贯决赛的加拿大男子选手。
07点00分（1）德约科维奇VS（4）小兹维列夫
德约科维奇凭借最近两个赛季的强势表现，逐渐有将另外两大巨头甩在身后的趋势，从此前的追赶者到本赛季连续斩获澳网、法网和温网三个冠军，大满贯总冠军数三人同时达到20个，德约目前还有冲击单赛季全满贯壮举的可能。本届美网德约尽管状态稍有波动，前五场比赛有三场都有丢盘的局面出现，但最终还是凭借强大的实力一路连胜，上轮击败贝雷蒂尼后斩获美网八强12场全胜，本赛季大满贯连胜达到了26场。
德约半决赛迎来了本届美网迄今最为强大的对手4号种子小兹维列夫，后者是男子网球的新生代领军选手，职业生涯迄今斩获5个大师赛冠军，大满贯上则有2020年美网决赛的战绩。本赛季小兹维有着不俗的发挥，尽管此前大满贯没有突破八强，但两夺大师赛冠军和东京奥运会金牌。美网上小兹维作为4号种子出战，连胜奎里、拉莫斯、索克、辛纳和哈里斯，5场比赛仅丢一盘表现强势。
两人此前有过9次交手，德约科维奇取得6胜3负战绩，但小兹维获胜三场含金量十足，2017罗马站决赛2018年终总决赛冠军战，以及最近一场东京奥运会半决赛。大满贯上两人此前两次交手，德约在2019法网和2021澳网两次八强击败小兹维。
本届美网两人在数据表现上几乎平分秋色，ACES球上小兹维83个德约66个，小兹维球速更快一发达到139英里排在第五位德约则是没有上榜，双误德约24个小兹维则是15个，小兹维一发得分率82%二发得分率56%均领先德约。接发上德约接一发拿到141分小兹维93分，接二发则是112-93德约仍旧领先，发球上小兹维稍占优势接发球上德约则是表现更加稳定。德约完成32次破发排在榜首，小兹维则是22个破发，也反应了两人接发能力的差距。
本场半决赛对于两名选手来说都具有非凡的意义，德约如果赢得本场胜利，将是本赛季大满贯第27场连胜，连续四站大满贯闯进决赛距离单赛季全满贯更进一步。小兹维列夫如果赢得本场胜利，将是个人首次在大满贯击败德约，连续两个赛季打进美网男单决赛，再一次获得冲击大满贯冠军的机会。
阿姆斯特朗球场
00点00分（14）张帅/斯托瑟VS（7）克拉夫奇克/瓜拉奇
张帅和斯托瑟搭档在2019年拿下了澳网女双冠军，此后两人双打战绩稍有下滑，本赛季斯托瑟缺席多项赛事，美网前张帅才再度和斯托瑟携手出战，拿下辛辛那提女双冠军后，作为14号种子出战本届美网女双，晋级之路一盘未丢继2018年后再进美网女双四强。这轮中张帅组合遭遇7号种子瓜拉奇/克拉夫奇克组合，后者有上赛季打进法网女双决赛战绩，本场对决张帅组合在状态对比上处于优势，有望首次闯进美网女双决赛。
